*仅供医学专科东说念主士阅读参考
胰高血糖素（glucagon，GCG）算作一种经典的“瓦解代谢”激素，其发现于今已有100年的历史。GCG协同胰高糖素样肽-1（GLP-1）开发的双靶点、多靶点昂扬剂现已成为针对、肥壮等代谢疾病调治的紧要概念。GCG受体昂扬在GLP-1受体昂扬扼制食欲的基础上，促进脂肪代谢、加多能量耗尽，达到减重、降糖的双重获益。同期，GCG受体主要在肝脏抒发，激活GCG受体概况扼制肝脏脂肪合成、促进脂肪酸β氧化从而扬弃肝脏脂肪，带来肝脏保护的多重受益。
GCG如何调度肝脏代谢？
GCG扬弃肝脏脂肪的具体机制是什么？
除了扬弃肝脏脂肪之外，GCG受体激活还有哪些肝脏获益？
GCG/GLP-1双受体昂扬剂玛仕度肽裁汰肝脏脂肪的具体疗效如何？
带着这些问题，咱们采访华中科技大学同济医学院附庸同济病院余学锋教师，请他为咱们解读GCG“扬弃肝脏脂肪”的具体作用机制以及GCG/GLP-1双受体昂扬剂改善肝脏脂肪的具体疗效。
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DREAMS-2主要策动者，北京病院国度老年医学中心郭立新教师：
余学锋教师：
肝脏是机体脂质代谢的中枢器官，承担了脂质的经受与处置功能。肝脏中的脂质有2个开首3个去路。
开首：肝脏中脂质的第一个开首是游离脂肪酸的摄入，摄入食品后肠说念产生的乳糜微粒以及储存在脂肪组织中甘油三酯（Triglyceride，TG）瓦解酿成的游离脂肪酸开释到血液中输送到肝脏。脂质的第二个主要开首从新脂肪生成（De novo lipogenesis，DNL）是肝细胞将食品中的碳水化合物瓦解产生的葡萄糖和果糖调动为脂肪酸的进程。
去路：插足肝脏的脂质一部分被运输到线粒体中进行脂肪酸的β氧化，为机体提供能量，这是肝脏脂肪耗尽的主要体式。肝脏脂质还不错再酯化酿成甘油三酯，以脂滴的体式储存在肝细胞中。这些再酯化酿成的甘油三酯极少被拼装酿成极（VLDL）运输到肝脏外的血液中，剩余的脂质还蕴蓄在肝脏中。
当肝脏对脂质的氧化与输出不及以耗尽掉肝脏中蕴蓄的脂质就会导致肝脏脂肪变性，从而引起脂肪肝，腹型肥壮等一些列的代谢性疾病（图1）。
图1 肝脏脂肪代谢暗意图[1]
DREAMS-2主要策动者，北京病院国度老年医学中心郭立新教师：
余学锋教师：
GCG由胰腺中的胰岛α细胞分泌，在体内主要与胰岛素共同作用起到踏实血糖的作用。GCG受体主要在肝脏抒发，在肝脏中发达紧要作用调度三大养分物资代谢，减少肝脏脂肪，升迁肝细胞存活率。当血糖下落时，胰高血糖素会从胰腺α细胞开释到肝门静脉，从而马上到达肝细胞与GCG受体纠合、刺激腺苷酸环化酶-cAMP系统以及随后激活卵白激酶A通路来刺激糖原瓦解和糖异生并刺激内源性葡萄糖生成[2]。此外，GCG受体的激活概况通过多重机制协同作用扬弃肝脏脂肪，包括扼制脏脂肪生成，促进脂肪酸氧化，加多糖异生，改善炎症、纤维化等多个方面减少肝脏脂肪含量。
DREAMS-2主要策动者，北京病院国度老年医学中心郭立新教师：
余学锋教师：
刚刚咱们也提到GCG受体昂扬带来的燃脂作用是多方面的，它既概况扼制脂肪合成，又概况促进脂肪瓦解，双管皆下，调度脂肪代谢，具体来讲：
（1）GCG受体激活扼制脂肪从新合成，增强脂质耐受性。
GCG受体激活介导PKA和AMPK信号，使得脂质合成门道中的重要酶乙酰辅酶a羧化酶-1和2（ACC1和ACC2）被磷酸化从而扼制其活性，能告成扼制肝内从新脂肪合成。GCG受体激活还概况扼制二甘油酯酰基改变酶DGAT和HMG-CoA规复酶，扼制甘油三酯合成并裁汰轮回中的胆固醇水平[3]。有策动标明，静脉输注GCG可通过加多脂卵白脂肪酶（LPL）活性加速TG从血浆中根除从而在数分钟内裁汰血浆TG浓度[4]。
（2）GCG受体激活通过刺激脂肪瓦解和脂肪酸β-氧化来减少肝脏内脂质的蕴蓄。
策动标明，GCG受体激活后，磷脂酶A和酰基改变酶1（Plaat1）的抒发加多，非酰化脂肪酸输出权臣加多，这些都标明GCG受体激活导致肝脏脂质瓦解代谢加多[5]。线粒体是肝细胞紧要的细胞器，是肝脏中脂肪酸β氧化的场面。GCG受体激活能促进脂肪酸插足线粒体，促进脂肪β-氧化功能。同期，GCG概况增强线粒体功能从而刺激肝线粒体脂肪酸β-氧化，逆转肝脏脂肪变性。此外，GCG激活上调线粒体生物合成调度剂PGC-1α基因抒发，概况加速线粒体合成，增强线粒体氧化呼吸功能[5]。综上，GCG受体激活通过多种作用机制协同作用，减少肝脏脂肪。
（3）GCG激活影响多种代谢门道，减少肝脏脂肪。
肝细胞中GCG受体激活刺激成纤维细胞助长因子21（FGF21）的抒发和分泌加多，FGF21概况通过多种门道包括扼制脂肪生成基因的抒发，加多脂肪酸的线粒体β氧化减少肝脏脂肪。此外，FGF21权臣裁汰肝星形细胞（HSC）活化和增殖，减少Kupffer细胞和挫伤肝细胞促纤维化因子的抒发和分泌[6]。GCG受体激活还概况通过肝脏法尼醇X受体（FXR）旅途加多能量耗尽。在肝细胞中，FXR激活会扼制固醇调度元件因子纠合卵白-1c（SREBP-1c）的抒发，扼制从新脂肪生成外，FXR激活还会辅导过氧化物酶体增殖激活受体（PPARα）过火靶基因的抒发以促进游离脂肪酸（FFA）氧化，故FXR激活通过扼制从新脂肪生成和促进脂质氧化和根除来减少肝脏脂肪变性[7]。
DREAMS-2主要策动者，北京病院国度老年医学中心郭立新教师：
余学锋教师：
GCG受体激活还能减少肝脏炎症和纤维化，升迁肝细胞存活率。
策动标明，在（NASH）的肥壮（ob）/ob小鼠模子中，与GLP-1受体昂扬剂比较，GCG/GLP-1双受体昂扬剂进一步削弱了肝纤维化和炎症。GCG/GLP-1双受体昂扬剂裁汰了血浆丙氨酸氨基改变酶（ALT）、肝脏α-平滑肌肌动卵白、肝脏羟脯氨酸含量，免疫细胞浸润符号物CD68及纤维化评分，使用GCG/GLP-1双受体昂扬剂后，肝脏纤维化和炎症联系基因的转录水平权臣下落，且下落幅度优于单GLP-1受体昂扬剂[7]。
此外，在中华医学会第二十一次内分泌学学术会议（2024 CSE）上有报说念公布，在胆碱衰退的高脂肪饮食（CDHFD）斥地的NASH小鼠模子中，使用GCG/GLP-1双受体昂扬剂玛仕度肽调治4周，小鼠肝脏功能、肝脏脂肪变性、炎症及纤维化均取得权臣改善。与NASH模子组比较，使用玛仕度肽后，小鼠肝体重比，肝脏TG，及ALT，天冬氨酸氨基改变酶（AST）均权臣裁汰。同期HE和天狼星红染色后果知道玛仕度肽可权臣改善肝脏脂肪变性，炎症反映及纤维化进程且小鼠肝脏中炎症基因与纤维化基因抒发裁汰。
DREAMS-2主要策动者，北京病院国度老年医学中心郭立新教师：
余学锋教师：
GCG算作一种经典的激素，其发现仍是有100年的历史，GCG成药之路几经迂曲，从领先的拮抗剂，到如今GCG的双靶点、多靶点昂扬剂已成为糖尿病和肥壮等代谢限制药物开发的紧要概念。
其中，玛仕度肽是大家研发股东最快的GCG/GLP-1单分子双受体昂扬剂。玛仕度肽是在东说念主体自然激素——胃泌酸调度素（Oxyntomodulin，OXM）的基础上更正而成的，OXM自身生感性的纠归并同期激活GCG受体和GLP-1受体（自然GCG和GLP-1靶点），协同作用发达调度血糖稳态，保护β细胞功能，促进能量耗尽和脂肪瓦解等紧要作用。玛仕度肽在OXM氨基酸序列的基础上进行了更正，优化了GCG和GLP-1的昂扬比例，知足减重、降糖双重获益；并延迟药物半衰期至10天，知足每周一次的给药状貌，为减重调治带来新的接受。玛仕度肽有望来岁在华上市，获批减重和降糖双重适当症。
DREAMS-2主要策动者，北京病院国度老年医学中心郭立新教师：
余学锋教师：
GLORY-1是玛仕度肽在中国超重肥壮（分裂并糖尿病）患者中的当场、双盲、安危剂对照的III期策动。该策动纳入610名体重指数（BMI）≥28kg/m2，或BMI≥24kg/m2且至少有一种体重联系归并症的中国成年患者。策动后果知道，4mg和6mg玛仕度肽调治48周体重较基线下落达12%和15%。GLORY-1的探索性策动分析了玛仕度肽对中国超重/肥壮患者肝脏脂肪变性的影响，策动者使用核磁共振成像-质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）分析了62名基线肝脏脂肪含量（LFC）≥5%的超重/肥壮且分裂并糖尿病的中国成东说念主受试者。后果知道：相较于安危剂组，玛仕度肽4mg、6mg调治48周，呈剂量依赖的权臣减少超重或肥壮受试者的LFC达60-80%；调治48周，玛仕度肽组的LFC平时化（LFC<5%）受试者的比例达76.0%（4mg）和77.3%（6mg）。且玛仕度肽组肝酶（ALT、AST、GGT）水平较安危剂组显著下落[8]。
内行简介
余学锋 教师
华中科技大学同济医学院附庸同济病院内分泌科主任
内科学教师、主任医生、博士生导师
中华医学会内分泌分会常务委员
中华防患医学会健康生存状貌与社区卫生专科委员会副主任委员
中国医生协会内分泌代谢分会常务委员
湖北省内分泌学会主任委员
中华医学会内分泌分会神经与内分泌学组组长
《内科急危重症杂志》副主编、《药批评价》常务编委；《临床内科杂志》、《中华糖尿病杂志》、《中国糖尿病杂志》、《中华老年多器官疾病杂志》、《华科大学报》英文版、《中国医学论坛报社》内分泌内行委员会及《糖尿病世界》编委
参考文件：
[1]ZHAO CL, SHANG DF, ZHOU C, et al. Clin Hepatol, 2023, 39(1): 168-174.
[2]Conceição-Furber E,et al. Front Endocrinol (Lausanne)2022;13:868037.
[3]Albrechtsen, NJW,et al. Diabetologia. 2023 Aug;66(8):1378-1394.
[4]Galsgaard KD, Elmelund E, et al. Molecular Metabolism. 2022 Dec;66:101639.
[5]Adorini, Luciano, et al. Journal of hepatology vol. 79,5 (2023): 1317-1331.
[6]Tillman, Erik J, et al. Frontiers in endocrinology vol. 11 601290. 14 Dec. 2020.
[7]Adorini, Luciano, et al.Journal of hepatology vol. 79,5 (2023): 1317-1331.
[8]JI LN, JIANG HW, LI H, et al. Diabetes 2024;73(Supplement_1):1857-LB.
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